Ang pagka-epektibo sa pioglitazone sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes

Mga diksyonaryo: diabetes, hyperglycemia, mga isla sa Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Ang yawi nga mekanismo sa pathogenesis sa type 2 diabetes mao ang resistensya sa insulin (IR), nga nagdala dili lamang sa hyperglycemia, apan usab nagpahungaw sa ingon nga mga hinungdan sa peligro alang sa pag-uswag sa mga sakit sa cardiovascular sama sa arterial hypertension ug dyslipidemia. Bahin niini, ang paghimo ug paggamit sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay mga tambal nga direktang nakaapekto sa IR usa ka panaad nga direksyon sa pagtambal sa kini nga grabe nga sakit.

Sukad sa 1996, sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes, usa ka bag-ong klase nga droga ang gigamit, nga gisagol sa mekanismo sa ilang paglihok sa usa ka grupo sa thiazolidinediones (TZD) o mga sensor sa sensor (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), ang nag-una nga aksyon nga gigamit mga tisyu sa insulin. Bisan pa sa daghang mga publikasyon sa 80-90s sa miaging siglo nga nakatuon sa preclinical nga pagtuon sa kaluwasan ug pagkaepektibo sa kini nga mga tambalan, tulo ra nga mga tambal gikan sa kini nga grupo ang ningsunod sa klinikal nga praktis - troglitazone, rosiglitazone ug pioglitazone. Ikasubo, sa ulahi ang troglitazone gidili aron magamit tungod sa hepatotoxicity nga gipadayag sa dugay nga paggamit.

Karon, duha ka mga tambal ang gigamit gikan sa grupo nga TZD: pioglitazone ug rosiglitazone.

Ang mekanismo sa aksyon sa thiazolidinediones

Ang panguna nga terapyutik nga epekto sa TZD sa type 2 diabetes mao ang pagkunhod sa resistensya sa insulin pinaagi sa pagdugang sa pagkasensitibo sa mga tisyu nga peripheral sa insulin.

Ang resistensya sa insulin (IR) nagpakita nga dugay sa wala pa ang klinikal nga pagpakita sa type 2 diabetes. Ang pagkunhod sa pagkasensitibo sa mga selula sa tambok sa antilipolytic nga epekto sa insulin nagdala sa usa ka grabe nga pagdugang sa sulud sa libre nga fatty acid (FFA) sa plasma sa dugo. Ang mga FFA, sa baylo, nagpataas sa pagsukol sa insulin sa lebel sa atay ug kaunuran nga tisyu, nga nagdala sa pagtaas sa gluconeogenesis ug pagkunhod sa pag-alsa sa glucose sa kini nga mga tisyu. Ubos sa mga kahimtang, ang mga tambok nga mga selula naghimo og sobra sa mga cytokine (factor sa nekrosis sa tumor-a - TNF-a), interleukin (IL-6 ug resistin), nga nagpadako sa pagbatok sa insulin ug makapadasig sa atherogenesis. Ang paghimo pinaagi sa mga tambok nga mga selula sa lain nga cytokine - adiponectin, nga nagdugang sa pagkasensitibo sa mga tisyu sa insulin, mikunhod.

Ang Thiazolidinediones mga agonista nga adunay taas nga affinity sa mga nukleyar nga nukleyar nga gi-aktibo sa peroxisome proliferator - PPARg (peroxisome proliferators-activated receptor), nga gipanag-iya sa pamilya sa mga hinungdan nga transkripsyon nga nagkontrol sa pagpahayag sa mga gene nga nag-regulate sa karbohidrat ug lipid metabolismo sa adipose ug kaunuran. Daghang mga isoform sa PPAR ang nailhan: PPARa, PPARg (mga subtypes 1, 2) ug PPARb / PPARd. Ang PPARa, PPARg ug PPARd, nga adunay hinungdanon nga papel sa regulasyon sa adipogenesis ug IR. Ang gen PPARγ sa daghang mga mammal, lakip ang mga tawo, naa sa ika-3 nga kromosome (locus 3p25). Ang receptor sa PPARg sagad nga gipahayag sa mga tambok nga mga selula ug mga monocytes, dili kaayo sa kaunoran sa bukog, atay ug kidney. Ang labing hinungdanon nga papel sa PPARg mao ang pagkalainlain sa mga selula sa adipose tissue. Ang mga agonistang PPARg (TZD) naghatag sa pagporma sa gagmay nga adipocytes nga labi ka sensitibo sa insulin, nga aktibo nga gisuhop ang FFA ug gikontrol ang labi nga pagpahawa sa tambok sa subcutaneous ug dili visceral fat tissue (3). Dugang pa, ang pagpaaktibo sa PPARg modala sa pagtaas sa ekspresyon ug paghubad sa mga transporter sa glucose (GLUT-1 ug GLUT-4) sa membrane sa selula, nga nagtugot sa glucose nga madala sa mga selula sa atay ug kaunuran ug sa ingon makunhuran ang glycemia. Ubos sa impluwensya sa mga agonistang PPARg, ang paghimo sa TNF-usa ka pagkunhod ug ang pagpahayag sa adiponectin nagdugang, nga nagdugang usab sa pagkasensitibo sa mga tisyu sa peripheral sa insulin (4).

Sa ingon, ang thiazolidinediones sa panguna nagpauswag sa pagkasensitibo sa tisyu sa insulin, nga gipakita pinaagi sa usa ka pagkunhod sa gluconeogenesis sa atay, pagdili sa lipolysis sa adipose tissue, pagkunhod sa konsentrasyon sa FFA sa dugo, ug usa ka pag-uswag sa paggamit sa glucose sa mga kaunuran (Larawan 1).

Ang mga Thiazoldinediones dili direkta nga pukawon ang pagtago sa insulin. Bisan pa, ang pagkunhod sa glucose sa dugo ug FFA sa dugo samtang ang pagkuha sa TZD nagpakunhod sa glucose ug lipotoxic nga epekto sa mga b-cells ug peripheral nga tisyu ug, sa paglabay sa panahon, modala sa pag-ayo sa pagtago sa insulin sa mga b-cells (5). Ang mga pagtuon sa Miyazaki Y. (2002) ug Wallace T.M. (2004), ang direktang positibo nga epekto sa TZD sa pagpaandar sa kalihokan sa mga b-cells sa dagway sa usa ka pagkunhod sa apoptosis ug ang pagdugang sa ilang paglambo napamatud-an (6, 7). Sa usa ka pagtuon ni Diani A.R. (2004) gipakita nga ang pagdumala sa pioglitazone sa mga hayop sa laboratoryo nga adunay type 2 diabetes nakaamot sa pagpreserbar sa istruktura sa mga isla sa Langerhans (8).

Ang pagkunhod sa resistensya sa insulin sa ilawom sa impluwensya sa pioglitazone nakombinse nga nakumpirma sa usa ka pagtuon sa klinika pinaagi sa pagtimbang-timbang sa modelo nga homeostasis NOMA (9). Ang Kawamori R. (1998) nagpakita sa usa ka pag-uswag sa paglihok sa glucose sa peripheral tissue sa dose ka semana nga dosis sa pioglitazone sa dosis nga 30 mg / adlaw. itandi sa placebo (1.0 mg / kg × min. kumpara sa 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Usa ka pagtuon ni Benett S.M. ug uban pa. (2004), gipakita nga sa dihang ang TZD (rosiglitazone) gigamit sa 12 ka semana sa mga indibidwal nga adunay pagtugot sa glucose sa glucose, ang indeks sa pagkasensitibo sa insulin nadugangan sa 24.3%, samtang batok sa background sa placebo, kini mikunhod sa 18. 3% (11). Sa usa ka pagtuon nga kontrolado sa pletebo sa TRIPOD, ang epekto sa troglitazone sa peligro sa type 2 diabetes sa mga babaye nga Latin American nga adunay kasaysayan sa diabetes sa gestational gitun-an (12). Ang mga resulta sa trabaho nakumpirma ang kamatuoran nga sa umaabot nga ang paryente nga peligro sa pag-uswag sa type 2 diabetes sa kini nga kategoriya sa mga pasyente mikunhod sa 55%. Kini kinahanglan nga nakita nga ang insidente sa type 2 diabetes matag tuig batok sa troglitazone 5.4% kumpara sa 12.1% batok sa placebo. Sa usa ka bukas nga pagtuon sa PIPOD, nga usa ka pagpadayon sa pagtuon sa TRIPOD, ang pioglitazone adunay kalabutan usab sa usa ka pagkunhod nga peligro sa pagpauswag sa type 2 diabetes (ang kadaghan sa mga bag-ong nataptan nga mga kaso sa type 2 nga diabetes usa ka 4.6% matag tuig) (13).

Ang asukar nga pagkunhod sa asukar sa pioglitazone

Daghang mga pagtuon sa klinika nga gigamit ang pioglitazone nga napamatud-an ang pagka-epektibo sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes.

Ang mga sangputanan sa mga pagtuon nga kontrolado sa placebo nga multicenter gipakita nga ang pioglitazone epektibo nga nagpakunhod sa glycemia pareho sa monotherapy ug inubanan sa uban pang mga drug hypoglycemic drug, labi na sa metformin ug sulfonylurea derivatives nga kaylap nga gigamit sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes (14, 15, 16, 17).

Sukad kaniadtong Pebrero 2008, ang usa pa nga TZD, rosiglitazone, wala girekomenda nga gamiton inubanan sa insulin tungod sa posibilidad nga peligro sa kapakyasan sa kasingkasing. Bahin niini, ang karon nga posisyon sa nanguna nga mga diabetologist sa USA ug Europe, nga gipakita sa "Usa ka nahiangay nga pahayag sa American Diabetes Association ug ang European Association for Study of Diabetes" alang sa karon nga tuig, medyo wala damha, tungod kay Gitugotan ang hiniusa nga paggamit sa insulin ug pioglitazone. Dayag, ang ingon nga pahayag gibase sa mga datos gikan sa mga seryoso nga pagtuon sa klinika. Mao nga, usa ka double-blind, randomized, placebo-control control nga gihimo ni Matoo V. kaniadtong 2005 nga adunay 289 nga mga pasyente nga adunay type 2 diabetes nagpakita nga ang pagdugang sa pioglitazone sa therapy sa insulin nagdala sa hinungdan nga pagkunhod sa glycated hemoglobin (HbA1c) ug pagpuasa glycemia (18) . Bisan pa, nakapaalarma kini, batok sa background sa kombinasyon nga therapy sa mga pasyente, ang mga yugto sa hypoglycemia labi ka kanunay nga naobserbahan. Dugang pa, ang pagdugang sa gibug-aton sa lawas sa background sa insulin monotherapy nga mas ubos kaysa kung giubanan sa pioglitazone (0.2 kg kumpara sa 4.05 kg). Sa parehas nga oras, ang kombinasyon sa pioglitazone uban ang insulin giubanan sa mga positibo nga dinamika sa dugo lipid spectrum ug lebel sa mga marker sa risgo sa cardiovascular (PAI-1, CRP). Ang mubo nga gidugayon sa kini nga pagtuon (6 nga bulan) wala magtugot sa usa ka pagtuki sa mga resulta sa cardiovascular. Tungod sa usa ka piho nga peligro sa pagpalambo sa congestive failure sa kasingkasing nga adunay kombinasyon sa rosiglitazone uban ang insulin, sa among pagpraktis dili kami peligro nga mahiusa ang ulahi sa pioglitazone hangtod ang kasaligan nga kasayuran bahin sa hingpit nga pagkaluwas sa ingon nga pagtambal nakuha.

Ang epekto sa pioglitazone sa peligro nga mga hinungdan alang sa sakit sa kasingkasing

Dugang sa epekto sa hypoglycemic, ang TZD mahimo usab nga adunay positibo nga epekto sa daghang mga risgo nga hinungdan alang sa pag-uswag sa mga sakit sa cardiovascular. Ang labi ka hinungdanon mao ang epekto sa mga tambal sa lipid spectrum sa dugo. Sa ubay-ubay nga mga pagtuon nga gipahigayon sa miaging mga tuig, ang pioglitazone gipakita nga adunay usa ka mapuslanon nga epekto sa lebel sa lipid. Mao nga, ang panukiduki nga gipahigayon sa Goldberg R.B. (2005) ug Dogrell S.A. (2008) nagpakita nga ang pioglitazone lowers triglycerides (19, 20). Dugang pa, ang pioglitazone nagdugang sa lebel sa anti-atherogenic nga bahin sa taas nga density sa lipoprotein kolesterol (HDL). Kini nga mga datos nahiuyon sa mga resulta sa pagtuon sa Proactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), kung diin 5238 mga pasyente nga adunay tipo nga diabetes 2 ug usa ka kasaysayan sa mga komplikasyon sa macrovascular nga miapil sa 3 ka tuig. Ang kombinasyon sa pioglitazone uban ang mga ahente sa pagkaon ug oral hypoglycemic sa paglabay sa 3 nga tuig nga pag-obserba nga hinungdan sa pagtaas sa 9% sa lebel sa HDL ug 13% nga pagkunhod sa triglycerides kumpara sa una. Ang kinatibuk-ang pagka-mortal, ang peligro sa pagpalambo sa non-fatal myocardial infarction ug acute cerebrovascular accident uban ang paggamit sa pioglitazone mahinungdanon nga mikunhod. Ang kinatibuk-ang posibilidad sa kini nga mga panghitabo sa mga indibidwal nga nakadawat pioglitazone mikunhod sa 16%.

Ang mga sangputanan sa pagtuon sa CHICAGO (2006) ug ang trabaho nga gihimo ni Langenfeld M.R. ug uban pa. (2005) (21), gipakita nga sa pagdumala sa pioglitazone, ang gibag-on sa pader sa vascular mikunhod ug, busa, ang pag-uswag sa atherosclerosis nahinay. Usa ka eksperimento nga pagtuon ni Nesto R. (2004) nagpakita nga usa ka pag-uswag sa mga proseso sa pag-usab sa wala nga ventricle ug pag-ayo pagkahuman sa ischemia ug reperfusion sa paggamit sa TZD (22). Ikasubo, ang epekto sa kini nga positibo nga pagbag-o sa morphological sa mga dugay nga sangputanan sa cardiovascular nga resulta wala gitun-an, nga sa walay duhaduha nakunhuran ang ilang klinikal nga kahulogan.

Posible nga mga epekto sa pioglitazone

Sa tanan nga mga pagtuon sa klinika, ang pioglitazone, ingon man ang uban nga TZD, giubanan sa pagtaas sa gibug-aton sa lawas pinaagi sa 0.5-3.7 kg, labi na sa unang 6 nga bulan sa pagtambal. Pagkahuman, ang gibug-aton sa mga pasyente nagpalig-on.

Siyempre, ang pagtaas sa timbang usa ka dili maayo nga epekto sa bisan unsang tambal sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes, tungod kay ang kadaghanan sa mga pasyente tambal o sobra ang timbang. Bisan pa, hinungdanon nga ipasiugda nga ang pag-inom sa pioglitazone giubanan, panguna, pinaagi sa pagdugang sa gidaghanon sa tambok sa subcutaneous, samtang ang kantidad sa visceral fat sa mga pasyente nga nakadawat TZD mikunhod. Sa ato pa, bisan kung ang nakuha nga gibug-aton sa pagkuha sa pioglitazone, ang peligro sa pag-uswag ug / o pag-uswag nga sakit sa cardiovascular dili molambo (23). Hinungdan nga matikdan nga ang lebel sa pagdugang sa gibug-aton sa lawas direkta nga nagpahiangay sa pagtipon sa asukal nga pagpaubos sa asukal, i.e. Ang pagtaas sa gibug-aton mas taas sa mga pasyente nga nakadawat sa usa ka kombinasyon sa TZD nga adunay mga pag-andam sa insulin o sulfonylurea, ug mubu nga adunay metformin.

Batok sa background sa pagtambal sa pioglitazone, 3-15% sa mga pasyente nakasinati sa pagpadayon sa likido, ang mga hinungdan nga dili hingpit nga masabtan. Busa, adunay usa ka punto sa pagtan-aw nga ingon usa ka sangputanan sa usa ka pagkunhod sa sodium excretion ug pagdugang sa pagpadayon sa likido, usa ka pagtaas sa gidaghanon sa nagpalibot nga dugo nahitabo. Dugang pa, ang TZD mahimo nga mag-ambit sa arterial vasodilation nga adunay sunud nga pagtaas sa gidaghanon sa fluid sa extracellular (22). Naa sa kini nga bahin sa epekto sa TZD nga ang koneksyon sa kapakyasan sa kasingkasing gilangkit. Mao nga, sa usa ka dako nga panukiduki nga pag-usisa sa PROactive, ang kadaghan sa bag-o nga nahibal-an nga mga kaso sa kapakyasan sa kasingkasing nga pagkapakyas sa pioglitazone therapy labi ka labi ka taas kaysa sa placebo (11% kumpara sa 8%, p 7% tulo ka bulan pagkahuman sa pagsugod sa hypoglycemic therapy ang hinungdan sa pagsulat sa labing menos usa ka kombinasyon sa hypoglycemic pagtambal.

Ang pagka-epektibo sa pioglitazone, maingon man ang uban nga TZD, gisusi sa lebel sa HbA1c. Ang katukma sa dosis ug ang pagka-epektibo sa uban nga mga tambal nga nagpaubos sa asukal nga naglihok aron pugngan ang gluconeogenesis o aron pukawon ang pagtago sa insulin sa kaugalingon namon nga mga b-cells mahimong tin-aw nga natino pinaagi sa positibo nga dinamika gikan sa basal o postprandial glycemia. Ang TZD, anam-anam nga pagkunhod sa pagsukol sa insulin, wala’y ingon ka dali nga hypoglycemic nga epekto, nga dali nga pag-evaluate uban ang pagpugong sa kaugalingon sa balay. Bahin niini, ang mga pasyente nga nakadawat pioglitazone labi na kinahanglan nga makontrol ang HbA1c bisan sa kausa matag tulo ka bulan. Sa pagkawala sa pagkab-ot sa mga target nga glycated nga mga bili (HbA1c