Ang biosynthesis sa kolesterol ug ang biochemistry niini - Diabetes
Wala’y pagduha-duha, ang kolesterol ang labing kaila nga lipid sa kadaghanan sa publiko; kini hinungdanon tungod sa taas nga korelasyon tali sa taas nga kolesterol sa dugo ug sa kadaghan sa mga sakit sa kasingkasing sa tawo. Dili kaayo pagtagad ang gihatagan hinungdanon nga papel sa kolesterol ingon usa ka sangkap sa mga lamad sa selyula ug ingon usa ka pasiuna sa mga hormone sa steroid ug mga asido sa bile. Gikinahanglan ang kolesterol alang sa daghang mga hayop, lakip ang mga tawo, apan ang presensya sa pagkaon sa mammal ang kapilian - ang mga selyula sa lawas mismo ang maka-synthesize gikan sa yano nga mga nanguna.
Ang istruktura sa kini nga 27-carbon compound nagsugyot sa usa ka komplikado nga agianan alang sa biosynthesis, apan ang tanan nga mga carbon atom gihatag pinaagi sa usa ka nag-una - acetate. Mga bloke sa Isoprene - ang labing hinungdanon nga mga tigpataliwala gikan sa acetate hangtod sa kolesterol, sila ang mga nauna sa daghang mga natural nga lipid, ug ang mga mekanismo diin ang mga bloke sa isoprene mga polimeriko parehas sa tanan nga mga metaboliko nga agianan.
Nagsugod kami pinaagi sa pagsusi sa mga nag-unang hugna sa agianan sa biosynthesis sa kolesterol gikan sa acetate, dayon paghisgot sa pagdala sa kolesterol pinaagi sa dugo, pagsuyup sa mga selyula, ang normal nga regulasyon sa synthesis sa kolesterol, ug regulasyon sa mga kaso sa ningdaot nga pagsuyup o transportasyon. Dayon gitan-aw namon ang uban nga mga sangkap nga gikan sa kolesterol, sama sa mga acid sa bile ug mga hormone sa steroid. Sa katapusan, ang usa ka paghulagway sa biosynthetic nga mga agianan alang sa pagporma sa daghang mga compound - mga gigikanan sa mga bloke sa isoprene, diin adunay kasagaran nga mga unang yugto nga adunay synt synthesis sa kolesterol, ihulagway ang talagsaon nga kaarang sa pagkalugi sa isoprenoid nga paghukum sa biosynthesis.
Ang kolesterol gihimo gikan sa acetyl-CoA sa upat ka mga yugto
Ang kolesterol, sama sa taas nga kadena nga fatty acid, gihimo gikan sa acetyl-CoA, apan ang sumbanan sa katiguman hingpit nga lahi. Sa una nga mga eksperimento, ang acetate nga adunay label nga 14 C bisan sa methyl o carboxyl carbon atom gidugang sa feed sa hayop. Pinasukad sa pag-apod-apod sa label sa kolesterol nga nahilayo gikan sa duha ka mga grupo sa mga hayop (Fig. 21-32), gihubit ang mga yugto sa enzymatic sa biosynthesis sa kolesterol.
Mat. 21-32. Ang tinubdan sa carbon atoms sa kolesterol. Nahibal-an sa panahon sa mga eksperimento gamit ang radioactive acetate nga gimarkahan nga adunay methyl carbon (itom) o carboxyl carbon (pula). Sa gihugpong nga istruktura, ang mga singsing gipunting sa mga letra A hangtod sa D.
Ang synthesis mahitabo sa upat nga mga yugto, sama sa gipakita sa Fig. 21-33: (1) ang paghulip sa tulo nga mga residue sa acetate aron maporma ang usa ka unom nga carbon intermediate sa mevalonate, (2) ang pagkakabig sa mevalonate aron ma-aktibo ang mga bloke sa isoprene, (3) ang polymerization sa unom ka lima-carbon nga yunit nga isoprene aron maporma ang usa ka 30-carbon linear squalene, (4) pag-cyclization sa squalene upat ka singsing sa nucleus sa steroid, nga gisundan sa usa ka serye sa mga pagbag-o (oksihenasyon, pagtangtang o paglalin sa mga grupo nga methyl) nga adunay pagporma sa kolesterol.
Mat. 21-33. Kinatibuk-ang litrato sa kolesterol biosynthesis. Upat ka yugto sa synthesis ang gihisgutan sa teksto. Ang mga bloke sa Isoprene sa squalene gimarkahan sa mga pula nga linya sa pula.
Stage (1). Synthesis sa mevalonate gikan sa acetate. Ang una nga yugto sa biosynthesis sa kolesterol nagdala sa pagporma sa usa ka us aka produkto mevalonate (Hul. 21-34). Ang duha nga molekula sa acetyl CoA nga mahatag sa acetoacetyl CoA, nga maghatag sa ikatulo nga molekula nga acetyl CoA aron maporma ang usa ka unom nga carbon compound β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HM G -CoA). Ining duha nga una nga reaksyon napalisud thiolase ug NM G -CoA synthase, sa tinuud. Cytosolic Synthase sa NM G-CoA Ang metabolic pathway lahi sa mitochondrial isoenzyme, nga nag-catalyes sa synthesis sa NM G -CoA sa panahon sa pagtukod sa mga lawas sa ketone (tan-awa ang Fig. 17-18).
Mat. 21-34. Ang pagporma sa mevalonate gikan sa acetyl-CoA. Ang gigikanan sa C-1 ug C-2 mevalonate gikan sa acetyl-CoA gipasiugda sa pink.
Ang ikatulo nga reaksyon naglimite sa katulin sa tibuuk nga proseso. Dinhi niini, ang NM G -CoA gipakubus sa mevalonate, diin ang matag usa sa duha nga mga molekula nga NА D PH naghatag duha ka mga electron. Ang redmase sa HMG-CoA - integral nga lamad nga protina sa hamis nga ER, nagsilbi kini, ingon sa makita naton sa ulahi, ingon ang panguna nga punto sa regulasyon sa metabolic nga agianan sa pagporma sa kolesterol.
Stage (2). Ang pagkakabig sa mevalonate ngadto sa duha nga gi-aktibo nga isoprene. Sa sunod nga hugna sa synthesis sa kolesterol, tulo nga mga grupo nga phosphate gibalhin gikan sa mga molekula sa ATP ngadto sa mevalonate (Fig. 21-35). Ang pospeyt nga nahigot sa grupo nga hydroxyl sa C-3 mevalonate sa intermediate 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate usa ka maayo nga pagbiya sa grupo, sa sunod nga lakang sa duha niini nga mga phosphate ug ang katugbang nga grupo sa carboxyl nga nagbilin, nga naghimo usa ka doble nga bugkos sa lima-carbon nga produkto ∆ 3 -isopentenyl pyrophosphate. Kini ang una sa duha nga gi-aktibo nga isoprenes - ang nag-unang mga miapil sa synthesis sa kolesterol. Ang isomerization sa Δ 3 -isopentenylpyrophosphate naghatag usa ka ikaduha nga isoprene nga gi-aktibo dimethylallyl pyrophosphate. Ang synthesis sa isopentenyl pyrophosphate sa cytoplasm sa mga selyula sa tanum nahitabo sumala sa agianan nga gihubit dinhi. Bisan pa, ang mga chloroplast sa tanum ug daghang mga bakterya naggamit sa agianan nga independente sa mevalonate. Kini nga alternatibong ruta wala makit-an sa mga hayop, mao nga kini makapaikag sa paghimo og bag-ong mga antibiotiko.
Mat. 21-35. Ang pagkakabig sa mevalonate ngadto sa gi-aktibo nga isoprene blocks. Ang unom nga gi-aktibo nga yunit naghiusa aron maporma ang squalene (tan-awa ang Hulagway 21-36). Ang gibiyaan nga mga grupo sa 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate gipasiugda sa pink. Sa square brackets usa ka hypothetical intermediate.
Stage (3). Ang kondensyon sa unom nga gi-aktibo nga yunit sa isoprene aron maporma ang squalene. Ang Isopentenyl pyrophosphate ug dimethylallyl pyrophosphate karon gipailalom sa kondensasyon sa ulo-to-tail, diin ang usa ka grupo nga pyrophosphate naglihok ug usa ka 10-carbon chain nga porma - geranyl pyrophosphate (Hul. 21-36). (Ang Pyrophosphate nagtuyok sa ulo.) Ang Geranyl pyrophosphate nakasinati sa mosunud nga paghukum sa ulo-to-tail nga adunay isopentenyl pyrophosphate, ug usa ka 15-carbon intermediate porma farnesyl pyrophosphate. Sa katapusan, ang duha ka molekula sa farnesyl pyrophosphate naghiusa sa "ulo sa ulo", ang duha nga mga grupo nga phosphate gikuha - giporma squalene.
Mat. 21-36. Ang pagtukod sa squalene. Ang usa ka istruktura sa squalene nga naglangkob sa 30 nga mga atomo sa carbon nahitabo sa sunud-sunod nga condensations nga gi-aktibo sa mga block nga isoprene (lima-carbon).
Ang sagad nga mga ngalan alang sa kini nga mga tigpataliwala naggikan sa mga ngalan sa mga gigikanan diin una nila nga nahilayo. Ang Geraniol, usa ka sangkap sa rosas nga lana, adunay humot nga geranium, ug farnesol, nga nakit-an sa mga kolor sa acacia farnesa, adunay usa ka lirio sa kahumot sa walog. Daghang mga natural nga baho sa tanum nahisakop sa mga compound nga gitukod gikan sa mga bloke sa isoprene. Ang Squalene, una nga nahilayo gikan sa atay sa iho (Spalus species), naglangkob sa 30 nga carbon atom: 24 ka atomo sa panguna nga kadena ug unom nga mga atom sa mga substituents sa metal.
Stage (4). Ang pagbag-o sa squalene ngadto sa upat ka singsing sa usa ka inti nga steroid. Sa igos. 21-37 tin-aw nga nakita nga ang istruktura nga kadena sa squalene, ug mga sterols - siklo. Ang tanan nga mga sterols adunay upat nga gipreserbar nga singsing nga nagporma sa nucleus sa steroid, ug silang tanan mga alkohol sa usa ka grupo nga hydroxyl sa C-3 atom, busa ang Ingles nga ngalan sterol. Ubos sa aksyon squalene mugnaxygenase usa ka atom atom gikan sa O gidugang sa katapusan sa kadena sa squalene 2 ug usa ka epoxide ang naporma. Kini nga enzyme mao ang lain nga mix-function oxidase (idugang 21-1), ang NADPH nagpakubus og lain nga oxygen atom gikan sa O 2 sa H2 O. Mga Doble nga Dugtong sa Produkto squalene-2,3-epoxide gihan-ay aron ang usa ka kanunay nga makanunayon nga reaksyon makapahimo sa usa ka kadena sa squalene epoxide nga usa ka siklo nga istruktura. Sa mga selula sa mga hayop, kini nga pag-siklara nga hinungdan sa pagporma sa lanosterol nga adunay sulud nga upat nga singsing nga kinaiya sa steroid nucleus. Ingon usa ka sangputanan, ang lanosterol nabag-o nga kolesterol pinaagi sa usa ka serye nga gibana-bana nga 20 nga mga reaksyon, nga naglakip sa paglalin sa pipila ka mga grupo sa metal ug pagtangtang sa uban. Ang paghulagway sa niining katingalahang dalan sa biosynthesis, usa sa labing lisud taliwala sa mga nahibal-an, gihimo ni Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort ug George Popiak sa ulahing bahin sa 1950s.
Mat. 21-37. Ang pagsira sa singsing nahimo nga linear squalene nga usa ka kondensado nga ugat nga steroid. Ang una nga yugto gipalihok sa usa ka oxidase nga adunay usa ka sinagol nga gimbuhaton (mugnaxygenase), kansang kosubstrate mao ang N AD PH. Ang produkto usa ka epoxide, nga sa sunod nga yugto molibot aron makahimo usa ka punoan nga steroid. Ang katapusang produkto sa kini nga mga reaksyon sa mga selula sa mga hayop mao ang kolesterol; sa ubang mga organismo nga wala’y lainlain nga lahi gikan niini nga naporma.
Ang kolesterol usa ka kinaiyanhon nga kinaiya sa mga selyula sa hayop, mga tanum, fungi ug mga protista nga gipatungha sa uban pang susama nga mga sterols.
Gigamit nila ang parehas nga ruta sa synthesis sa squalene-2,3-epoxide, apan unya ang mga agianan nga naglikay sa gamay, ug ang uban nga mga sterol giumol, sama sa sigmasterol sa daghang mga tanum ug ergosterol sa fungi (Fig. 21-37).
Panig-ingnan 21-1 nga Gasto sa Enerhiya alang sa Squalene Synthesis
Unsa ang mga gasto sa enerhiya (gipahayag ingon mga molekula sa ATP) alang sa synthesis sa usa ka molekula sa squalene?
Solusyon. Sa synthesis sa squalene gikan sa acetyl-CoA, ang ATP gigugol lamang sa entablado kung ang mevalonate nakabig sa usa ka gi-aktibo nga isoprene squalene precursor. Unom ka aktibo nga molekula nga isoprene ang gikinahanglan aron magtukod usa ka molekula sa squalene, ug tulo nga molekula sa ATP ang gikinahanglan aron makahimo ang matag usa nga gi-aktibo nga molekula. Sa kinatibuk-an, 18 nga molekula sa ATP ang gigugol sa synthesis sa usa ka molekula sa squalene.
Ang mga sagol nga kolesterol sa lawas
Sa mga vertebrates, daghang mga kolesterol ang gipintalan sa atay. Ang pipila sa kolesterol nga gipintesis adunay gisagol sa mga lamad sa mga hepatocytes, apan kini kadaghanan gi-export sa usa sa tulo nga mga porma niini: biliary (bile) kolesterol, bile acid o kolesters ester. Mga acid acid ug ang ilang mga salts mga hydrophilic derivatives sa kolesterol, nga gisulud sa atay ug nakatampo sa pagtunaw sa mga lipid (tan-awa ang Hul. 17-1). Mga Ester sa kolesterol giumol sa atay pinaagi sa paglihok acyl-CoA-cholesterol-acyltransferase (ACAT). Ang kini nga enzyme nagpalihok sa pagbalhin sa nahabilin nga fatty acid gikan sa coenzyme A hangtod sa hydroxyl nga grupo sa kolesterol (Fig. 21-38), nga nahimo ang kolesterol nga usa ka labi nga hydrophobic nga porma. Ang mga esters sa kolesterol sa mga tinago nga mga partikulo sa lipoprotein gidala sa ubang mga tisyu gamit ang kolesterol o gitago sa atay.
Mat. 21-38. Sintesis sa mga cholesterol esters. Ang Etherification naghimo sa kolesterol nga usa ka labi pa nga hydrophobic nga porma alang sa pagtipig ug transportasyon.
Gikinahanglan ang kolesterol alang sa tanan nga mga tisyu sa usa ka nagtubo nga organismo sa hayop alang sa synthesis sa mga lamad, ug pipila ka mga organo (pananglitan, ang mga adrenal glandula ug mga glandula sa sekso) gigamit ang kolesterol ingon usa ka pasiuna sa mga hormone sa steroid (kini ang hisgutan sa ubos). Ang kolesterol usab usa ka pasiuna sa bitamina D (tan-awa ang Hulagway 10-20, v. 1).
Ang Cholesterol ug uban pang mga lipid nagdala sa mga lipoproteins sa plasma
Ang mga ester sa kolesterol ug kolesterol, sama sa mga triacylglycerol ug phospholipids, praktikal nga dili masulud sa tubig, bisan pa, kinahanglan sila molihok gikan sa tisyu diin sila gi-synthesize sa mga tisyu diin sila gitipigan o pagaut-uton. Ilang gidala ang agos sa dugo sa dagway sa dugo lipoproteins sa dugo - macromolecular nga mga komplikado sa piho nga mga protina sa carrier (apolipoproteins) nga adunay mga phospholipids, kolesterol, cholesterol esters ug triacylglycerol nga naa sa kini nga mga komplikado sa lainlaing mga kombinasyon.
Ang apolipoproteins ("apo" nagtumong sa lipid-free protein mismo) naghiusa sa mga lipid aron maporma ang daghang mga fraksiyon sa mga partikulo sa lipoprotein - mga spherical complex nga adunay hydrophobic lipids sa sentro ug hydrophilic amino acid chain sa nawong (Fig. 21-39, a). Sa lainlaing mga kombinasyon sa mga lipid ug mga protina, ang mga partikulo nga lainlain nga mga lungag naporma - gikan sa chylomicrons hangtod sa taas nga density nga lipoproteins. Kini nga mga partikulo mahimong mabulag sa ultracentrifugation (Table 21-1) ug biswal nga naobserbahan gamit ang mikroskopon sa elektron (Larawan 21-39, b). Ang matag tipik sa lipoproteins nagpahigayon usa ka piho nga function, nga gitino sa lugar sa synthesis, lipid nga komposisyon ug sulud sa apolipoprotein. Labing menos 10 ka lainlaing mga apolipoproteins ang nakit-an sa plasma sa dugo sa tawo (Table 21-2), nga lainlain ang kadako, mga reaksyon nga adunay piho nga mga antibodies, ug ang kinaiya nga pag-apod-apod sa lainlaing klase sa lipoproteins. Kini nga mga sangkap sa protina naglihok ingon mga senyales nga nagpunting sa mga lipoproteins sa piho nga mga tisyu o pagpa-aktibo sa mga enzyme nga naglihok sa mga lipoproteins.
Table 21-1. Lipoproteins sa plasma sa tawo
Komposisyon (bahin sa masa,%)
r = 513,000). Ang usa ka tipik sa LDL naglangkob sa usa ka kinauyokan nga gibana-bana nga 1,500 mga molekula sa mga estersang kolesterol, sa palibot sa sulud adunay usa ka kabhang sa 500 mga molekula sa kolesterol, 800 mga molekula sa phospholipid ug usa ka molekula sa apoB-100. b - upat nga klase sa lipoproteins, makita sa mikroskopyo sa elektron (pagkahuman sa pagpakita sa negatibo). Sa sunud-sunod, sugod gikan sa taas sa wala nga numero: chylomicrons - nga adunay diameter nga 50 hangtod 200 nm, PL O NP - gikan sa 28 hangtod 70 nm, HDL - gikan sa 8 hangtod 11 nm, ug LDL - gikan sa 20 hangtod 55 nm. Ang mga kabtangan sa mga lipoproteins gihatag sa lamesa. 21-2.
Mga Chylomicrons, gihisgotan sa Sec. 17, ibalhin ang mga pagkaon nga triacylglycerol gikan sa tinai ngadto sa ubang mga tisyu. Kini ang pinakadako nga lipoproteins, adunay labing ubos nga Densidad ug labing kataas nga paryente nga sulud sa triacylglycerol (tan-awa ang Fig. 17-2). Ang mga chylomicrons gipintalan sa ER sa mga selula sa epithelial nga naglinya sa gamay nga tinai, unya molihok pinaagi sa lymphatic system ug mosulod sa agos sa dugo pinaagi sa wala nga subclavian vein. Ang Chylomicron apolipoproteins adunay apoB-48 (talagsaon alang sa kini nga klase sa mga lipoproteins), apoE ug apoC-II (Table 21-2). Ang AroC-II gi-aktibo ang lipoprotein lipase sa mga capillary sa adipose tissue, heart, skeletal muscle ug lactating mammary gland, nga gisiguro ang pag-agos sa mga libre nga fatty acid sa mga tisyu. Sa ingon, gibalhin sa mga chylomicrons ang mga fatty acid acid sa mga tisyu, diin kini pagaut-uton o gitipig ingon sugnod (Fig. 21-40). Ang mga residue sa Chylomicron (kadaghanan gipalaya gikan sa triacylglycerol, apan adunay gihapon nga kolesterol, apoE ug apoB-48) gidala sa agos sa dugo padulong sa atay. Sa atay, ang mga receptor gikutlo sa apoE nga adunay sulud sa chylomicron ug gihusay ang pagsuyup pinaagi sa endocytosis. Sa mga hepatocytes, kini nga mga residue nagpagawas sa kolesterol nga ilang gisudlan ug gilaglag sa mga lysosome.
Table 21-2. Human plasma lipoprotein apolipoproteins
Function (kung nahibal-an)
Gi-aktibo ang L CAT, nakigsulti sa transporter sa ABC
Nagpakita sa L CAT
Gi-aktibo ang L CAT, transportasyon sa kolesterol / clearance
Gibugkos ngadto sa LDL receptor
Ang mga Chylomicrons, VLDL, HDL
Ang mga Chylomicrons, VLDL, HDL
Ang mga Chylomicrons, VLDL, HDL
Gisugdan ang clearance sa VLDL ug residue sa chylomicron
Kung ang pagkaon adunay daghang mga fatty acid kaysa kini mahimo’g magamit ingon sugnod, nahimo silang triacylglycerol sa atay, nga naghimo usa ka tipik nga adunay piho nga apolipoproteins ubos kaayo nga density sa lipoproteins (VLDL). Ang sobra nga karbohidrat sa atay mahimo usab nga mabag-o sa mga triacylglycerol ug ma-export ingon VLDL (Fig. 21-40, a).Gawas pa sa mga triacylglycerol, ang tipik sa VLDL naglangkob sa usa ka piho nga kantidad sa mga ester sa kolesterol ug kolesterol, ingon man apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III ug apoE (Table 21-2). Kini nga mga lipoproteins gidala usab sa dugo gikan sa atay ngadto sa kaunuran ug tisyu sa adipose, kung diin, pagkahuman ang lipoprotein lipase gi-aktibo sa apo-C II, ang mga libre nga fatty acid gipagawas gikan sa triacylglycerols sa bahin sa VLDL. Ang mga Adipocyte mikuha sa mga libre nga fatty acid, pag-usab kini nga mga triacylglycerol, nga gitipig sa kini nga mga selula sa porma sa mga pagsinguha sa lipid (mga patulo), myocytes, sa sukwahi, diha-diha dayon nag-oxidize mga fatty acid aron makahatag kusog. Kadaghanan sa mga residue sa VLDL giwagtang gikan sa sirkulasyon sa mga hepatocytes. Ang ilang pagsuyup, nga susama sa pagsuyup sa mga chylomicrons, gihusay sa mga receptor ug nagsalig sa presensya sa apoE sa mga residue sa VLDL (sa pagdugang. 21-2, ang kalambigitan tali sa apoE ug sakit nga Alzheimer gihubit).
Mat. 21-40. Ang lipoproteins ug transportasyon sa lipid, ug - mga lipid gidala sa agos sa dugo sa dagway sa mga lipoproteins, nga gisagol sa daghang mga praksiyon nga adunay lainlaing mga gimbuhaton ug lainlaing komposisyon sa mga protina ug lipid (tab. 21-1, 21-2) ug katumbas sa kapadungan sa kini nga mga praksiyon. Ang mga lipid sa pagkaon giipon sa mga chylomicrons, kadaghanan sa mga triacylglycerol nga anaa sa niini gipagawas sa lipoprotein lipase ngadto sa adipose ug kaunuran sa kaunuran sa mga capillaries. Ang mga salin sa Chylomicron (nga adunay kasagaran nga protina ug kolesterol) nakuha pinaagi sa mga hepatocytes. Ang endogenous lipids ug kolesterol gikan sa atay gipadala sa adipose ug kaunuran sa kaunuran sa porma sa VLDL. Ang pagpagawas sa mga lipid gikan sa VLDL (uban ang pagkawala sa pipila ka mga apolipoproteins) hinay-hinay nga nakabig sa VLDLP ngadto sa LDL, nga naghatag kolesterol sa mga tisyu nga extrahepatic o ibalik kini sa atay. Ang atay nakakuha sa mga salin sa VLDL, LDL ug ang mga salin sa mga chylomicrons pinaagi sa pagtambal nga adunay endocytosis. Ang sobra nga kolesterol sa sobra nga mga tisyu sa extrahepatic gidala balik sa atay sa dagway sa LDL. Sa atay, ang bahin sa kolesterol nahimo nga mga asin sa bile. b - mga sample sa plasma nga dugo nga gikuha pagkahuman sa gutum (wala) ug pagkahuman mokaon sa pagkaon nga adunay taas nga sulud nga tambok (tuo). Ang mga chylomicrons nga naumol pinaagi sa pagkaon sa mga tambok nga pagkaon naghatag sa plasma og usa ka sulud nga panagsama sa gatas.
Sa pagkawala sa mga triacylglycerol, usa ka bahin sa VLDL ang nakabig sa mga residue sa VLDL, nga gitawag usab nga intermediate density lipoproteins (VLDL), dugang nga pagtangtang sa mga triacylglycerols gikan sa gihatag sa VLDL ubos nga density sa lipoproteins (LDL) (tab. 21-1). Ang tipik sa LDL, nga adunahan kaayo sa mga kolesterol ug kolesterol, ug usab adunay apoB-100, nagbalhin sa kolesterol sa mga tisyu nga extrahepatic nga nagdala mga piho nga mga receptor nga nakilala ang apoB-100 sa ilang mga membran sa plasma. Kini nga mga receptor nag-mediate sa pagpadako sa kolesterol ug mga ester sa kolesterol (sama sa gihulagway sa ubos).
Pagdugang 21-2.Ang aleluya sa ApoE nagtino sa insidente sa sakit nga Alzheimer
Sa populasyon sa tawo, adunay tulo nga nahibal-an nga mga variant (tulo nga mga aleluya) sa gene nga nag-encode sa apolipoprotein E. Sa mga apo nga aleluya, ang allelee sa APOEZ mao ang labing kasagaran sa mga tawo (mga 78%), ang APOE4 ug APOE2 alleles mga 15 ug 7%. Ang allO APOE4 labi na nga kinaiya sa mga tawo nga adunay sakit nga Alzheimer, ug kini nga relasyon nagtugot sa pagtagna sa panghinabo sa sakit nga adunay taas nga posibilidad. Ang mga tawo nga napanunod sa APOE4 adunay taas nga peligro sa pagpauswag sa ulahi nga sakit sa Alzheimer. Ang mga tawo nga homozygous alang sa APOE4 mga 16 ka beses nga labi nga lagmit nga makit-an ang sakit, ang kasagaran nga edad sa mga adunay sakit nga mga 70 ka tuig ang panuigon. Alang sa mga tawo nga nakapanunod sa duha ka kopya sa AROEZ, sa sukwahi, ang kasagaran nga edad sa sakit nga Alzheimer milapas sa 90 ka tuig.
Ang molekula nga basehan alang sa asosasyon tali sa apoE4 ug sakit nga Alzheimer wala pa mahibal-an. Dugang pa, dili pa klaro kung giunsa maapektuhan sa apoE4 ang pagtubo sa mga pisi sa amyloid, nga mao ang hinungdan sa hinungdan sa sakit nga Alzheimer (tan-awa ang Hul. 4-31, v. 1). Ang mga pagpanguna naka-focus sa posible nga papel sa apoE sa pagpalig-on sa istruktura sa cytoskeleton sa mga neuron. Ang mga apoE2 ug apoEZ protina gapuson sa daghang mga protina nga may kalabutan sa mga microtubule sa mga neuron, samtang ang apoE4 wala magbugkos. Mahimo mapadali ang pagkamatay sa mga neuron. Bisan unsa nga kini nga mekanismo, kini nga mga obserbasyon naghatag paglaum alang sa pagpalapad sa atong pagsabut sa mga biolohikal nga gimbuhaton sa apolipoproteins.
Ang ikaupat nga matang sa lipoproteins - Taas nga density sa lipoproteins (HDL), kini nga tipik giporma sa atay ug gamay nga tinai sa dagway sa gagmay nga mga partikulo nga puno sa protina nga adunay gamay nga kolesterol ug hingpit nga wala’y kolon nga esters (Fig. 21-40). Ang tipik sa HDL naglangkob sa apoA-I, apoC-I, apoC-II ug uban pang mga apolipoproteins (Table 21-2), ingon man lecithin-cholesterol-acyltransferase (LC AT), nga nagpalihok sa pagporma sa kolesterol esters gikan sa lecithin (phosphatidylcholine) ug kolesterol (Fig. 21-41). Ang L CAT sa sulud sa bag-ong naumol nga mga partikulo sa HDL nakakabig sa chylomicron kolesterol ug phosphatidylcholine ug VLDL nga nahabilin sa mga esteryo sa kolesterol, nga nagsugod sa pagporma sa nucleus, nga gibag-o ang bag-ong natukod nga mga partikulo nga HDL nga nahuman nga mga hamtong nga spherical HDL nga mga partikulo. Kini nga lipoprotein nga puno sa kolesterol gibalik sa atay, diin ang kolesterol "gipahubo", ang pipila sa kini nga kolesterol nabag-o sa mga asin sa bile.
Mat. 21-41. Ang reaksyon napalihok sa lecithin-cholesterol-acyltransferase (L CAT). Kini nga enzyme naa sa nawong sa mga partikulo sa HDL ug gi-activate sa apoA-1 (usa ka bahin sa tipik sa HDL). Ang mga ester sa kolesterol kolektahon sa sulod sa bag-ong naporma nga mga partikulo sa HDL, nga nahimo kini nga hamtong nga HDL.
Ang HDL mahimong masuhop sa atay pinaagi sa pagtambal nga adunay endocytosis sa receptor, apan bisan pa ang pila sa HDL nga kolesterol gihatag sa ubang mga tisyu pinaagi sa ubang mga mekanismo. Ang mga partikulo sa HDL mahimong magbugkos sa SR - BI nga mga receptor sa receptor sa plasma nga lamad sa mga selula sa atay ug sa mga steroid nga tisyu sama sa adrenal glands. Kini nga mga receptor wala mag-mediate sa endocytosis, apan partial ug selective transfer sa kolesterol ug uban pang mga lipid sa HDL nga bahin sa cell. Ang "nahurot" nga tipik sa HDL unya mosulod usab sa agos sa dugo, diin kini nag-uban sa mga bag-ong bahin sa mga lipid gikan sa mga chylomicrons ug residue sa VLDL. Ang parehas nga HDL mahimo usab nga makuha ang kolesterol nga gitipigan sa extrahepatic nga mga tisyu ug ibalhin kini sa atay pinaagi pagbalhin sa transportasyon sa kolesterol (Hul. 21-40). Sa usa sa mga nagbalik-balik nga mga variant sa transportasyon, ang interaksyon sa mga sangputanan nga HDL uban ang mga receptor sa SR-BI sa mga selyula nga puno sa kolesterol nagsugod ang pasibo nga pagsabwag sa kolesterol gikan sa nawong sa cell ngadto sa mga partikulo nga HDL, nga dayon ibalhin ang kolesterol sa atay. Sa lainlaing variant sa reverse transport nga transport sa usa ka dato nga kolesterol nga selula, pagkahuman sa pagpagawas sa HDL, ang apoA-I nakigsulti sa aktibo nga transporter, ABC protein. Ang ApoA-I (ug tingali ang HDL) nasuhop sa endocytosis, dayon gitago pag-usab, puno sa kolesterol, nga gidala sa atay.
Ang Protein ABC1 bahin sa usa ka daghang pamilya sa mga magdadala sa daghang mga droga, kini nga mga tagdala usahay gitawag nga mga transportasyon nga ABC, tungod kay ang tanan adunay sulod nga mga cassette sa ATP (ATP - nagbugkos nga mga cassette), sila usab adunay duha ka mga dominyo sa transmembrane nga adunay unom ka mga transmembrane helice (tan-awa ang kap. . 11, v. 1). Ang kini nga mga protina aktibo nga nagbalhin sa daghang mga ion, amino acid, bitamina, steroid hormone ug bile salts pinaagi sa mga membran sa plasma. Ang lain nga representante sa kini nga pamilya sa mga tagadala mao ang protina sa CFTR, nga, nga adunay cystic fibrosis, nadaot (tan-awa ang us aka 11-3, v. 1).
Ang mga ester sa kolesterol makita sa cell pinaagi sa endocytosis nga receptor-mediated
Ang matag tipik sa LDL sa agianan sa dugo adunay apoB-100, nga giila sa mga piho nga protina sa receptor sa sulud -Mga receptor sa LDL sa lamad sa mga selyula nga kinahanglan makuha ang kolesterol. Ang pagbugkos sa LDL ngadto sa LDL receptor magsugod sa endocytosis, tungod kay diin ang LDL ug ang receptor mobalhin sa selula sa sulod sa endosome (Fig. 21-42). Ang endosome sa katapusan nagbutang sa lysosome, nga adunay mga enzyme nga nag-hydrolyze sa mga ester sa kolesterol, nagpagawas sa kolesterol ug fatty acid sa cytosol. Ang ApoB-100 gikan sa LDL usab nagbungkag aron maporma ang mga amino acid nga gitago sa cytosol, apan ang receptor LDL naglikay sa pagkadaot ug mibalik sa sulud sa cell aron moapil pag-usab sa paglihok sa LDL. Ang ApoB-100 naa usab sa VLDL, apan ang domain sa pagdawat sa tigdawat dili makahimo sa pagbugkos sa LDL nga receptor; ang pagkakabig sa VLDLP ngadto sa LDL naghimo sa domain nga nakadawat sa pagtugot sa apoB-100 nga magamit. Kini nga agianan sa transportasyon sa kolesterol sa dugo ug ang endocytosis sa pagdawat sa receptor sa mga target nga tisyu gitun-an ni Michael Brown ug Joseph Goldstein.
Michael Brown ug Joseph Goldstein
Mat. 21-42. Pagkuha sa kolesterol pinaagi sa receptor-mediated endocytosis.
Ang kolesterol, nga gisulud sa mga selyula sa niini nga paagi, mahimong maapil sa mga lamad o gibag-o usab sa ACAT (Fig. 21-38) alang sa pagtipig sa cytosol sa sulud sa lipid droplet. Kung adunay igong kolesterol nga magamit sa LDL nga tipik sa dugo, ang pagtigum sa sobra nga intracellular cholesterol mapugngan pinaagi sa pagkunhod sa rate sa synthesis.
Ang LDL receptor usab nagbugkos sa apoE ug adunay hinungdan nga papel sa pag-alsa sa mga chylomicrons ug residue sa VLDL sa atay. Bisan pa, kung ang mga receptor sa LDL dili magamit (sama pananglit, sa usa ka pilay sa mouse nga adunay usa ka nawala nga LDL receptor gene), ang mga residue sa VLDL ug mga chylomicrons nasuhop gihapon sa atay, bisan kung ang LDL wala masuhop. Gipakita niini ang presensya sa usa ka auxiliary reserve system alang sa mga receptor-mediated endocytosis sa VLDL ug residue sa chylomicron. Ang usa sa mga reserbang reserba mao ang protina sa LRP (protina nga may kalabotan sa lipoprotein), nga may kalabutan sa mga receptor sa lipoprotein, nga nagbugkos sa apoE ug ubay-ubay nga ubang mga latid.
Daghang lebel sa regulasyon sa kolesterol biosynthesis
Ang synthesis sa kolesterol usa ka komplikado ug madasig nga proseso, busa kini tin-aw nga ang lawas mapuslanon nga adunay usa ka mekanismo sa pag-regulate sa biosynthesis sa kolesterol, nga nagdugang sa kantidad niini dugang sa kung unsa ang moabut sa pagkaon. Sa mga mammal, ang paghimo sa kolesterol giorganisar sa konsentrasyon sa intracellular
kolesterol ug mga hormone glucagon ug insulin. Ang yugto sa pagkakabig sa HMG - CoA hangtod sa mevalonate (Fig. 21-34) gilimitahan ang katulin sa metabolic nga agianan sa pagmugna sa kolesterol (ang panguna nga punto sa regulasyon). Kini nga reaksyon gipalihok sa HMG - CoA reductase. Ang regulasyon agig tubag sa mga pagbag-o sa lebel sa kolesterol gihusay sa usa ka matahum nga sistema sa regulasyon nga transcriptional alang sa usa ka gene nga nag-encode sa HMG - CoA reductase. Kini nga gene, kauban ang labaw pa sa 20 nga ubang mga gen nga nag-encode sa mga enzyme nga adunay kalabotan sa pagsuyup ug synthesis sa kolesterol ug unsaturated fatty acid, gikontrol sa usa ka gamay nga pamilya sa mga protina nga gitawag nga mga protina nga nakig-uban sa sterol-regulatory element sa pagporma sa protina (SREBP, elemento sa regulasyon nga sterol) . Human sa synthesis, kini nga mga protina gipaila sa endoplasmic reticulum. Ang bugtong matunaw nga pag-undang sa amino-terminal nga SREBP domain ingon usa ka activator sa transkripsyon nga gigamit ang mga mekanismo nga gihubit sa Ch. 28 (b. 3). Bisan pa, kini nga domain wala’y access sa nucleus ug dili makaapil sa pagpaaktibo sa gene basta magpabilin kini sa molekula nga SREBP. Aron ma-aktibo ang transkripsyon sa gene sa HMG - CoA reductase ug uban pang mga gen, ang domain nga transkripsyonal nga aktibo gilain gikan sa nahabilin sa SREBP pinaagi sa pag-cleavage sa proteolytic. Kung ang kolesterol taas, ang mga protina sa SREBP dili aktibo, nga gibutang sa usa ka ER sa usa ka komplikado nga adunay lain nga protina nga gitawag nga SCAP (SREBP - cleavage activating protein) (Fig. 21-43). Kini ang SCAP nga nagbugkos sa kolesterol ug daghang uban pang mga sterols, nga naglihok isip usa ka sensor sa sterol. Kung taas ang lebel sa sterol, ang SCAP - SREBP complex tingali makig-uban sa lain nga protina, nga nagbantay sa tibuuk nga komplikado sa ER. Kung ang lebel sa mga sterols sa cell nahulog, ang pagbag-o sa pagbag-o sa SCAP nagdala sa pagkawala sa kalihokan sa pagpadayon, ug ang komplikado sa SCAP - SREBP mibalhin sa sulod sa mga vesicle ngadto sa Golgi complex. Sa Golgi complex, ang mga protina sa SREBP doble nga nalutas sa duha nga lainlain nga mga protease, ang ikaduha nga cleavage nga nagpagawas sa domain-amino domain sa cytosol. Ang kini nga domain nagpalihok sa nucleus ug gi-aktibo ang transkripsyon sa mga target nga gen. Ang amino-terminal nga SREBP protein domain adunay mubo nga tunga sa kinabuhi ug dali nga gipanghimaraot sa mga proteasome (tan-awa ang Hul. 27-48, t. 3). Kung ang lebel sa sterol nga pagtaas sa igo, ang pagpagawas sa proteolytic sa mga kabilin nga protina sa SR EBP nga adunay amino terminus pag-usab napugngan, ug ang pagkadaut sa proteasome nga adunay aktibo nga mga domain modala sa usa ka kusog nga pagsira sa mga target gen.
Mat. 21-43. Ang pagpa-aktibo sa SR EBP. Ang mga protina sa SREB P nga nakig-ugnay sa elemento nga regulado sa sterol (berde nga kolor), pagkahuman pagkahuman sa synthesis, gipaila sa ER, nga nagporma usa ka komplikado nga adunay S CAP (pula nga kolor). (Ang N ug C nagtumong sa mga pagtapos sa amine ug carboxyl sa mga protina.) Sa estado nga gihigot sa S-CAP, ang mga protina sa SRE BP dili aktibo. Kung mikunhod ang lebel sa sterol, ang SR EBP-S CAP complex mibalhin sa Golgi complex, ug ang mga protina sa SR EBP sunud-sunod nga nahuboan sa duha nga lainlaing mga protease. Ang gipalingkawas nga amino acid terminal SR EBP nga protina sa domain naglalin sa nucleus, diin gipalihok niini ang paglansad sa mga gene nga gidumala sa sterol.
Ang synthesis sa kolesterol usab gi-regulate sa daghang uban pang mga mekanismo (Fig. 21-44). Ang kontrol sa hormonal gihusay sa covalent modification sa NM G-CoA reductase. Kini nga enzyme naglungtad sa porma sa phosphorylated (dili aktibo) ug mga pormulasyon (aktibo) nga porma. Giduso sa Glucagon ang phosphorylation (dili aktibo) nga enzyme, ug ang insulin nagpasiugda sa dephosphorylation, gipalihok ang enzyme ug gipaboran ang synthesis sa kolesterol. Ang hataas nga intracellular nga konsentrasyon sa kolesterol nag-aktibo sa ASAT, nga nagdugang ang esterification sa kolesterol alang sa pagpalagpot. Sa katapusan, ang taas nga lebel sa kolesterol sa cellular nakabalda sa paglansad sa usa ka gene nga nag-encode sa usa ka receptor LDL, nga nakunhuran ang paghimo sa kini nga receptor ug, busa, ang pagpataas sa kolesterol gikan sa dugo.
Mat. 21-44. Ang regulasyon sa lebel sa kolesterol naghatag usa ka balanse tali sa synthesis ug pagsuyup sa kolesterol gikan sa pagkaon. Ang Glucagon nagpadali sa phosphorylation (dili aktibo) nga NM G -CoA reductase, ang insulin nagpasiugda sa dephosphorylation (pagpaaktibo). X - wala mailhi nga mga metabolite sa kolesterol nga nagdasig sa proteolysis sa NM G -CoA reductase.
Ang dili regular nga kolesterol mahimong hinungdan sa grabe nga sakit sa mga tawo. Kung ang tibuuk nga gidaghanon sa synthesized kolesterol ug kolesterol nga nakuha gikan sa pagkaon molabaw sa kantidad nga gikinahanglan alang sa pagpupulong sa lamad, synthesis sa mga bile salts ug steroids, mga pathological nga pagtapok sa kolesterol sa mga vessel sa dugo (atherosclerotic plaques) mahimong motungha, nga mosangpot sa ilang pagbara (atherosclerosis). Sa mga nasud nga industriyalisado, kini kapakyasan sa kasingkasing tungod sa pagbabag sa mga coronary arteries nga ang panguna nga hinungdan sa pagka-mortal. Ang pag-uswag sa atherosclerosis nalangkit sa taas nga lebel sa kolesterol sa dugo ug labi na sa taas nga kolesterol nga gitugot sa LDL nga bahin; ang taas nga lebel sa HDL sa dugo, sa sukwahi, maayo nga makaapekto sa kahimtang sa mga ugat sa dugo.
Sa panunod nga hypercholesterolemia (usa ka genetic nga depekto), ang lebel sa kolesterol sa dugo taas kaayo - grabe nga atherosclerosis nag-uswag sa kini nga mga tawo sa pagkabata. Tungod sa usa ka dili maayo nga receptor sa LDL, usa ka dili igo nga pagdawat nga adunay sagad nga pagtambal sa LDL nga kolesterol nahitabo. Ingon usa ka sangputanan, ang kolesterol wala makuha gikan sa agos sa dugo, natipon kini ug nakaamot sa pagporma sa mga atherosclerotic plaques. Ang synthesis sa endogenous cholesterol nagpadayon, bisan pa sa sobra nga kolesterol sa dugo, tungod kay ang extracellular kolesterol dili makasulod sa selyula aron makontrol ang intracellular synthesis (Fig. 21 -44).Alang sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay panunod nga hypercholesterolemia ug uban pang mga sakit nga adunay kalabotan sa pagtaas sa serum kolesterol, gigamit ang mga klase sa statin. Ang pipila kanila nakuha gikan sa natural nga mga gigikanan, samtang ang uban gihimong synthesize sa industriya sa parmasyutika. Ang mga statins parehas sa mevalonate (pagdugang 21-3) ug ang mga kompetisyon sa kompetisyon sa NMS-CoA reductase.
Pagdugang 21-3. MEDICINE. Ang lipid hypothesis ug ang paghimo sa mga statins
Ang sakit sa coronary heart (CHD) mao ang panguna nga hinungdan sa pagka-mortal sa mga naugmad nga mga nasud. Ang pagkagapos sa mga coronary artery nga nagdala dugo sa kasingkasing mahitabo ingon nga sangputanan sa pagporma sa mga fatty deposit nga gitawag og atherosclerotic plaques; kini nga mga plato adunay kolesterol, fibrillar protein, calcium, platelet clots, ug cell fragment. Sa ika-XX nga siglo. Adunay aktibo nga debate bahin sa kalambigitan tali sa arterial obtery (atherosclerosis) ug kolesterol sa dugo. Kini nga mga diskusyon ug aktibo nga panukiduki sa kini nga direksyon nagdala ngadto sa paghimo sa epektibo nga mga tambal nga nagpaubos sa kolesterol.
Kaniadtong 1913, ang N.N. Anichkov, usa ka bantog nga siyentipiko ug espesyalista sa natad sa eksperimento nga patolohiya, nagpatik sa usa ka buhat diin gipakita niya nga ang mga rabbits nga gipakaon sa pagkaon nga puno sa kolesterol naghimo og kadaot sa mga daluyan sa dugo nga nahisama sa mga atherosclerotic nga mga plake sa mga barko sa mga tigulang nga tawo. Gipahigayon ni Anichkov ang iyang panukiduki sulod sa daghang mga dekada ug gipatik ang mga resulta sa mga inila nga mga journal sa Kasadpan. Ikasubo, ang iyang datos dili nahimong basihan alang sa usa ka modelo alang sa pag-uswag sa atherosclerosis sa mga tawo, tungod kay sa kini nga panahon ang hipnotisasyon nagpatigbabaw nga kini nga sakit usa ka natural nga sangputanan sa pagkatigulang ug dili mapugngan. Bisan pa, ang ebidensya hinay-hinay nga nagtigum sa usa ka relasyon tali sa serum kolesterol ug ang pagpalambo sa atherosclerosis (lipid hypothesis), ug kaniadtong 1960. ang uban nga mga tigdukiduki tin-aw nga nagpahayag nga kini nga sakit mahimo’g tambal sa mga tambal. Bisan pa, ang kaatbang nga punto sa panan-aw naglungtad hangtod sa pagmantala sa 1984 sa mga sangputanan sa usa ka halapad nga pagtuon sa papel sa kolesterol nga gipahigayon sa US National Institute of Health (Coronary Primary Prevention Trial). Ang usa ka mahinungdanon nga pagkunhod sa istatistika sa pagkadaghan sa myocardial infarction ug mga stroke nga adunay pagkunhod sa kolesterol sa dugo gipakita. Sa kini nga pagtuon, ang kolesterol, usa ka resion sa anion exchange nga nagbugkos sa mga asido sa bile, gigamit aron ipaubos ang kolesterol. Ang mga resulta gipukaw ang pagpangita alang sa bag-o, labi ka kusgan nga mga tambal nga terapyutik. Kinahanglan ko isulti nga sa syentipiko nga kalibutan, ang mga pagduha-duha bahin sa kabag-ohan sa lipid hypothesis hingpit nga nawala pinaagi sa pag-abut sa mga statins sa ulahing bahin sa 1980s - sayong bahin sa 1990s.
Ang una nga statin nadiskubrehan ni Akira Endo sa Sankyo sa Tokyo. Gipatik ni Endo ang iyang buhat kaniadtong 1976, bisan kung giatubang niya ang problema sa metabolismo sa kolesterol sa daghang tuig. Sa 1971, gisugyot niya nga ang mga inhibitor sa kolesterol synthesis mahimo usab nga makit-an sa mga prodyuser nga kabute sa mga antibiotics nga gitun-an sa oras. Sulod sa daghang tuig nga kusog nga pagtrabaho, gisusi niya ang labi pa sa 6,000 nga mga kultura sa lainlaing mga uhong, hangtod nga nakakuha siya usa ka positibo nga sangputanan. Ang sangputanan nga compound gitawag nga compactin. Kini nga substansiya nagpaubos sa kolesterol sa mga iro ug unggoy. Kini nga mga pagtuon nakakuha sa atensyon ni Michael Brown ug Joseph Goldstein sa University of Texas Southwestern Medical School. Si Brown ug Goldstein, kauban si Endo, nagsugod sa usa ka hiniusa nga pagtuon ug gipamatud-an ang iyang datos. Ang mga nag-unang kalampusan sa una nga mga pagsulay sa klinikal naglambigit sa mga kompanya sa parmasyutiko sa pagpauswag sa mga bag-ong tambal. Sa Merck, usa ka koponan nga gipangulohan ni Alfred Alberts ug Roy Wagelos naglansad usa ka bag-ong screening sa mga kultura sa kabute ug, ingon usa ka sangputanan sa pag-analisar sa kinatibuk-an nga 18 nga mga kultura, nakit-an ang lain nga aktibo nga droga. Ang bag-ong substansiya gitawag og lovastatin. Bisan pa, sa parehas nga panahon, kini gituohan sa kadaghanan nga ang pagdumala sa taas nga dosis sa compactin sa mga iro nagdala ngadto sa pag-uswag sa kanser ug ang pagpangita sa mga bag-ong statins kaniadtong 1980s. gisuspenso Bisan pa, sa panahon nga kini, ang mga benepisyo sa paggamit sa mga statins sa pagtratar sa mga pasyente nga adunay pamilya nga hypercholesterolemia. Pagkahuman sa daghang mga konsulta sa internasyonal nga mga eksperto ug sa Pagdumala sa Pagkaon ug Gamot (FDA, USA), gisugdan ni Merck ang paghimo og lovastatin. Daghang pagtuon sa sunod nga duha nga mga dekada wala gipadayag ang carcinogenous nga epekto sa lovastatin ug ang bag-ong henerasyon sa mga tambal nga nagpakita niini.
Mat. 1. Ang mga statins mga inhibitor sa NM G-CoA reductase. Ang pagtandi sa istruktura sa mevalonate ug upat nga mga produkto sa pharmaceutical (statins) nga nagpugong sa aksyon sa NM G -CoA reductase.
Mga statins pagpugong sa aksyon sa HMG - CoA - reductase, gisundog ang istruktura sa mevalonate, ug sa ingon gibabagan ang synthesis sa kolesterol. Sa mga pasyente nga adunay hypercholesterolemia nga gipahinabo sa usa ka kapintasan sa usa ka kopya sa LDL receptor gene, kung gikuha ang lovastatin, ang lebel sa kolesterol mikunhod sa 30%. Ang tambal labi ka labi ka epektibo sa kombinasyon sa mga espesyal nga resin nga nagbugkos sa mga acid sa bile ug malikayan ang ilang reverse pagsuyup sa mga tinai.
Karon, ang mga statins kanunay nga gigamit sa pagpaubos sa kolesterol sa plasma sa dugo. Kung nagakuha sa bisan unsang tambal, ang pangutana mitungha bahin sa ilang dili maayong mga epekto. Hinuon, sa kaso sa mga statins, daghang mga epekto, sukwahi, positibo. Kini nga mga tambal mahimo nga pukawon ang pag-agos sa dugo, pag-ayo nga adunay na mga atherosclerotic nga mga plake (aron dili sila makalayo sa mga dingding sa mga ugat sa dugo ug dili makagambala sa pagdalagan sa dugo), makapugong sa pagsagol sa platelet, ug usab makapahuyang sa mga proseso sa panghubag sa mga dingding sa mga ugat sa dugo. Sa mga pasyente nga nagkuha mga statins sa una nga higayon, kini nga mga epekto gipakita bisan sa wala pa magsugod pagkunhod ang lebel sa kolesterol, ug lagmit nalangkit sa pagdili sa isoprenoid synthesis. Siyempre, dili tanan nga epekto sa mga statins mapuslanon. Sa pipila nga mga pasyente (kasagaran sa mga nagakuha og mga statins nga managsama sa uban nga mga tambal nga nagpaubos sa kolesterol), ang sakit sa kaunuran ug kahuyang sa kaunuran mahimong mahitabo, ug usahay sa usa ka medyo lig-on nga porma. Ang uban pa nga daghang mga epekto sa mga statins narehistro usab, diin, swerte, talagsa ra mahitabo. Sa kadaghan sa mga pasyente, ang pagkuha sa statins mahimong makapugong sa pag-uswag sa sakit nga cardiovascular. Sama sa bisan unsang ubang tambal, ang mga statins kinahanglan nga gamiton ingon girekomenda sa imong doktor.
Sa usa ka panunod nga pagkawala sa HDL kolesterol, ang lebel sa kolesterol ubos kaayo, nga adunay sakit nga Tangier, ang kolesterol praktikal nga dili matino. Ang duha nga mga sakit sa genetic nga resulta gikan sa mutations sa protina sa ABC1. Ang tipik nga koleksyon sa HDL nga libre sa HDL dili makakuha sa kolesterol gikan sa mga selula nga kulang sa ABC1, ug ang mga selula nga nakulangan sa kolesterol dali nga gikuha gikan sa dugo ug naguba. Ang duha nga mga panulundon nga pagkawala sa HDL ug sakit sa Tangier talagsa ra (mas gamay sa 100 nga mga pamilya nga adunay sakit nga Tangier ang nahibal-an sa tibuuk kalibutan), apan kini nga mga sakit nagpakita sa papel sa protina sa ABC1 sa pag-regulate sa mga lebel sa HDL. Sanglit ang mga lebel sa HDL nga lebel sa HDL adunay kaarang sa taas nga kadaut sa kadaot sa coronary artery, ang protina sa ABC1 mahimo’g usa ka mapuslanon nga target sa mga tambal nga gidisenyo aron makontrol ang lebel sa HDL. ■
Ang mga hormone sa Steroid giporma pinaagi sa pagbahin sa kilid nga kadena sa kolesterol ug ang oksihenasyon niini.
Ang usa ka tawo nakadawat sa tanan nga iyang mga hormone sa steroid gikan sa kolesterol (Fig. 21-45). Duha ka klase sa mga hormone sa steroid gipahiangay sa adrenal cortex: mineralcorticoids,nga nag-regulate sa pagsuyup sa mga organikong ions (Na +, C l - ug HC O 3 -) sa mga kidney, ug glucocorticoids, nga makatabang sa pag-regulate sa gluconeogenesis ug makunhuran ang tubag sa panghubag. Ang mga sex hormone gihimo sa mga selyula sa mga lalaki ug babaye ug sa mga inunan. Lakip sa ilang progesterone nga nagkontrol sa siklo sa pagsanay sa babaye, androgen (e. testosterone) ug estrogens (estradiol), nga nakaapekto sa pag-uswag sa sekundaryong sekswal nga mga kinaiya sa mga lalaki ug babaye, matag usa. Ang mga hormone sa steroid adunay epekto sa ubos kaayo nga konsentrasyon ug busa gipahiangay sa gamay nga kantidad. Kung ikumpara sa mga asing-gamot sa bile, medyo gamay ang kolesterol alang sa paggama sa mga hormone sa steroid.
Mat. 21-45. Ang pipila ka mga hormone sa steroid giporma gikan sa kolesterol. Ang mga istruktura sa pipila niini nga mga compound gipakita sa Fig. 10-19, v. 1.
Ang synthesis sa mga hormone sa steroid nanginahanglan pagtangtang sa daghan o tanan nga mga carbon atom sa "side chain" sa C-17 D-singsing sa kolesterol. Ang pagtangtang sa kadena sa sulud mahitabo sa mitochondria sa mga tisyu sa steroid. Ang proseso sa pagtangtang gilangkuban sa hydroxylation sa duha nga mga kasikbit nga mga atomo sa carbon sa kadena sa kilid (C-20 ug C-22), dayon ang pag-cleavage sa bugkos sa tunga nila (Fig. 21-46). Ang pagporma sa lainlaing mga hormone naglakip usab sa pagpaila sa mga atomo nga oxygen. Ang tanan nga reaksyon sa hydroxylation ug oksihenasyon sa panahon sa biosynthesis sa steroid gipalihok sa mga sinagol nga function nga mga oxidases (idugang 21-1) nga gigamit ang NА D PH, O 2 ug mitochondrial cytochrome P-450.
Mat. 21-46. Pagpanghugas sa kilid nga kadena sa synthesis sa mga steroid hormone. Sa kini nga sistema sa oxidase nga adunay usa ka sinagol nga function nga nag-oxidize sa mga kasikbit nga mga atomo nga carbon, ang cytochrome P-450 naglihok ingon usa ka magdala sa elektron. Apil usab sa proseso mao ang mga protina nga nagadala sa elektron, adrenodoxin ug adrenodoxin reductase. Kini nga sistema sa pagbulag sa kadena nakit-an sa mitochondria sa adrenal cortex, kung diin naganap ang aktibo nga paggama sa mga steroid. Ang Pregnenolone usa ka pasiuna sa tanan nga ubang mga hormone sa steroid (Fig. 21-45).
Ang mga tigpataliwala sa biosynthesis sa kolesterol adunay kalabutan sa daghang uban pang mga metaboliko nga agianan.
Dugang pa sa papel niini ingon usa ka tigpataliwala sa biosynthesis sa kolesterol, ang isopentenyl pyrophosphate nagsilbing usa ka pagpaaktibo nga pasiuna sa synthesis sa usa ka dako nga gidaghanon sa mga biomolecules nga naghimo sa lainlaing mga biological function (Fig. 21-47). Naglakip kini sa mga bitamina A, E ug K, mga pigment sa tanum sama sa carotene ug ang chlorophyll phytol chain, natural nga goma, daghang hinungdan nga lana (pananglitan, ang humot nga base sa lana sa lemon, eucalyptus, musk), insekto juvenile hormone nga nag-regulate sa metamorphosis, dolichols, nga magsilbi ingon mga lipid-soluble nga mga tagadala sa komplikado nga synthesis sa polysaccharides, ubiquinone ug plastoquinone - mga electron carriers sa mitochondria ug chloroplast. Ang tanan nga kini nga mga molekula mao ang isoprenoids sa istraktura. Kapin sa 20,000 nga lainlaing isoprenoid ang nakit-an sa kinaiyahan, ug gatusan nga mga bag-o ang gitaho matag tuig.
Mat. 21-47. Ang kinatibuk-ang litrato sa biosynthesis sa isoprenoids. Ang mga istruktura sa kadaghanan sa mga produkto sa katapusan gipresentar gihatag sa kap. 10 (b. 1).
Ang pagduda (pagdugtong sa covalent sa usa ka isoprenoid, tan-awa ang Fig. 27-35) usa ka sagad nga mekanismo diin ang mga protina nagpahiuyon sa sulud nga sulud sa mga lamad nga selula sa mammalian (tan-awa ang Hul. 11-14). Sa pila ka protina, ang pisi nga lipid girepresentar sa usa ka 15-carbon farnesyl group, sa uban kini usa ka 20-carbon geranyl geranyl nga grupo. Kini nga duha nga mga matang sa lipid naglakip lainlaing mga enzyme. Posible nga ang mga reaksyon sa prenylation direkta nga mga protina sa lainlaing mga lamad depende sa kung diin gilakip ang lipid. Ang pagpahinungod sa protina usa ka hinungdanon nga papel alang sa mga isoprene derivatives - mga partisipante sa kolesterol metaboliko nga agianan.
Katingbanan sa Seksyon 21.4 Biosynthesis sa Cholesterol, Steroids, ug Isoprenoids
■ Ang kolesterol giporma gikan sa acetyl-CoA sa usa ka komplikado nga pagkasunod-sunod nga reaksyon pinaagi sa mga tigpataliwala sama sa β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA, mevalonate, duha nga gi-isprene dimethylallyl pyrophosphate ug isopentenyl pyrophosphate. Ang kondensyon sa mga yunit nga isoprene naghatag dili mga cyclic squalene, nga nag-cyclizes aron maporma ang usa ka condensed ring system ug steroid side chain.
■ Ang synthesis sa kolesterol anaa sa ilalum sa pagkontrol sa hormonal ug, dugang pa, gipugngan pinaagi sa pagdugang sa konsentrasyon sa intracellular kolesterol, nga mahitabo pinaagi sa pag-usab sa covalent ug regulasyon sa transkrip.
■ Ang kolesterol ug kolesterol nga ester gidala sa dugo ingon mga lipoproteins sa plasma. Ang tipik sa VLDL nagbalhin sa kolesterol, kolesterol esters ug triacylglycerol gikan sa atay ngadto sa ubang mga tisyu, diin ang mga triacylglycerol gipunting sa lipoprotein lipase ug ang VLDL gibag-o sa LDL. Ang tipik sa LDL nga nakagamot sa kolesterol ug mga estersang kolesterol dili direkta nga nakuha sa mga receptor pinaagi sa endocytosis, samtang ang apolipoprotein B-100 sa LDL giila sa mga receptor sa plasma. Gikuha sa HDL ang kolesterol gikan sa dugo, gibalhin kini sa atay. Ang mga kondisyon sa nutrisyon o mga depekto sa genetic sa metabolismo sa kolesterol mahimong mosangput sa atherosclerosis ug myocardial infarction.
■ Ang mga hormone nga steroid (glucocorticoids, mineralocorticoids ug sex hormones) giumol gikan sa kolesterol pinaagi sa pagbag-o sa kadena sa kilid ug pagpaila sa mga atomo nga oxygen sa steroid nga sistema sa singsing. Daghang uban pang mga isoprenoid nga sagol nga gihimo gikan sa mevalonate pinaagi sa paghukum sa isopentenyl pyrophosphate ug dimethylallyl pyrophosphate dungan sa kolesterol.
■ Ang pagpakyas sa pipila nga mga protina nagdumala kanila sa paggapos sa mga site nga dunay mga membrane sa cell ug hinungdanon alang sa ilang biolohikal nga kalihokan.
Pangutana 48. Ang regulasyon sa metabolismo sa taas nga fatty acid (β-oksihenasyon ug biosynthesis). Sintesis sa malonyl CoA. Caretyylase sa Acetyl CoA, regulasyon sa kalihokan niini. Ang transportasyon sa acyl Co-a pinaagi sa sulud sa sulud sa mitochondria.
Main
ang gidaghanon sa phenylalanine nahurot
sa 2 ka paagi:
gibalik sa
sa mga squirrels,
moliko
sa tyrosine.
Pagpuli
phenylalanine sa tyrosine panguna
gikinahanglan aron makuha ang sobra
phenylalanine, sanglit taas nga konsentrasyon
Kini makahilo sa mga selyula. Edukasyon
ang tyrosine dili hinungdanon
sukad sa kakulang sa niini nga amino acid
sa mga selyo nga halos dili mahitabo.
Main
Nagsugod ang phenylalanine metabolismo
uban ang hydroxylation niini (Fig. 9-29), sa
nga miresulta sa tyrosine.
Kini nga reaksyon gipalihok sa usa ka piho nga
m izaoxy-nase - phenylalanine hydra (zsilase,
nga nagsilbing usa ka tigpasiugda sa kauban
tetrahydrobiopterin (N4BP).
Ang kalihokan sa kalabotan Enzyme nagdepende usab
ang presensya ni Fe2.
Sa
ang atay sa panguna gipadali paglihok
glycogen (tan-awa ang seksyon 7). Bisan pa ang stock
glycogen sa atay maubos
18-24 nga mga oras sa pagpuasa. Panguna nga gigikanan
asukal samtang nagdagan ang stock
glycogen mahimong gluconeogenesis,
nga nagsugod sa pagpadali sa
Mat.
11-29. Daghang mga pagbag-o nga metaboliko
kusog kung nagbag-o nga pagsuhop
postabsorbent nga kahimtang. CT
- mga lawas sa ketone, FA - fatty acid.
4-6 h
pagkahuman sa katapusan nga kan-anan. Mga Substrates
glycerol gigamit alang sa glucose synthesis,
amino acid ug lactate Sa taas
Ang rate sa synthesyon sa glucose nga konsentrasyon
tambok mga asido pagkunhod tungod sa
phosphorylation ug dili aktibo
acetyl CoA carboxylase ug rate
nagdugang ang p-oksihenasyon. Bisan pa,
nagdugang suplay sa tambok sa atay
mga asido nga gidala
gikan sa mga fat depot. Giporma ang Acetyl-CoA
sa oksihenasyon sa mga fatty acid, gigamit kini
sa atay alang sa synthesis sa mga lawas sa ketone.
Sa
adipose tissue nga adunay pagtaas sa konsentrasyon
Ang glucoseagon mikunhod ang rate sa synthesis
Ang TAG ug lipolysis giaghat. Stimulation
lipolysis - resulta sa pagpaaktibo
sensitibo ang TAG lipase
adipocytes ubos sa impluwensya sa glucagon.
Ang fatty acid mahimo nga Hinungdan
gigikanan sa enerhiya sa atay, kaunoran ug
adipose nga tisyu.
Mao nga
sa ingon, sa panahon sa postabsorption
ang konsentrasyon sa glucose sa dugo gipadayon
sa lebel sa 80-100 mg / dl, ug ang lebel sa tambok
ang mga asido ug mga lawas sa ketone nagdugang.
Asukal
ang diabetes usa ka sakit nga mahitabo
tungod sa hingpit o paryente
kakulangan sa insulin.
A.
Ang nag-unang mga klinikal nga porma sa asukal
diabetes
Sumala sa
World Organization
diabetes sa panglawas
giklasipikar sumala sa mga kalainan
genetic nga mga hinungdan ug klinikal
duha ka punoan nga porma: diabetes
Type I - insulin-depend (IDDM), ug diabetes
Type II - independente nga non-insulin (NIDDM).
Pagpatuman
synthesis sa zhk
synthesis sa lcd - acetyl CoA carboxylase.
Kini nga enzyme gi-regulate sa daghang
mga paagi.
Pagpaaktibo / panagbulag
mga komplikado nga subunit sa enzyme. Sa
dili aktibo nga porma sa acetyl CoA carboxylase
nagrepresentar sa lainlaing mga komplikado,
ang matag usa niini naglangkob sa 4 nga mga subunit.
Ang activator sa enzyme mao ang citrate. Madasig kini
kombinasyon sa mga komplikado, ingon usa ka resulta
diin ang kalihokan sa enzyme nagdugang
. Inhibitor-palmitoyl-CoA. Nanawag siya
komplikado nga panagbulag ug pagkunhod
kalihokan sa enzyme.
Phosphorylation / Dephosphorylation
karboksylase sa acetyl CoA. Sa
postabsorption nga estado o sa
pisikal nga buhat glucagonized
adrenaline pinaagi sa adenylate cyclase
ang sistema gi-aktibo sa prokinase A ug
pukawa ang subunit phosphorylation
karboksylase sa acetyl CoA. Phosphorylated
ang enzyme dili aktibo ug ang synthesis sa tambok
mihunong ang mga asido.
Sobrang
ang panahon sa pagpaandar sa insulin mao ang phosphatase,
ug ang caretyylase sa acetyl-CoA
gipaubos nga estado. Unya
sa ilawom sa impluwensya sa citrate mahitabo
polymerization sa mga protomers sa enzyme, ug
siya nahimong aktibo. Dugang sa pagpaaktibo
enzyme, citrate ang pagbuhat sa lain
naglihok sa synthesis sa LCD. Sobrang
nga panahon sa mitochondria sa mga selula sa atay
nagtigum sa citrate, diin
ang nahabilin nga acyl gidala sa
cytosol.
Pagpatuman
Ang rate sa id-oksihenasyon.
Β-oksihenasyon-metaboliko nga agianan,
lig-on nga nalangkit sa buhat sa CPE ug sa kinatibuk-an
mga paagi sa catabolismo. Tungod niini ang katulin niini
gi-regulate sa cell kinahanglan sa
kusog ako.e. pinaagi sa mga ratios sa ATP / ADP ug NADH / NAD, ingon man ang reaksyon sa rate sa reaksyon sa CPE ug
sagad nga agianan sa catabolismo. Katulin
β-oksihenasyon sa mga tisyu depende sa pagkaanaa
substrate, i.e.
sa kantidad sa fatty
mga asido nga mosulod sa mitochondria.
Libre nga Fatty Acid Concentration
sa dugo mobangon sa paglihok
lipolysis sa adipose tissue sa panahon sa pagpuasa
ubos sa impluwensya sa glucagon ug sa panahon sa pisikal
paglihok sa ilalum sa impluwensya sa adrenaline. Sa kini
ang mga fatty acid mahimo
panguna nga gigikanan sa kusog
alang sa mga kaunuran ug atay, ingon usa ka sangputanan
Ang β-oksihenasyon giporma sa NADH ug acetyl-CoA nga nagpugong
pyruvate dehydrogenase complex.
Ang pagbag-o sa pyruvate nga porma
gikan sa glucose hangtod sa acetyl-CoA nahinayhinay.
Taliwala mga metabolite natipon
glycolysis ug, labi na, glucose-6-phosphate.
Ang Glucose-6-phosphate nagpugong sa hexokinase
ug busa nawad-an kadasig
ang paggamit sa glucose sa proseso
glycolysis. Busa, ang nag-una
paggamit sa lcd ingon ang panguna nga gigikanan
kusog sa kaunuran sa kaunuran ug atay
makatipig glucose alang sa nerve tissue ug
pula nga mga selyula sa dugo.
Rate-oksihenasyon rate usab
nagsalig sa kalihokan sa enzyme
carnitine acyltransferases I.
Sa atay, kini nga enzyme nahugawan.
malonyl CoA, usa ka sangkap nga naporma
nga adunay biosynthesis sa lcd. Sa panahon sa pagsuhop
glycolysis gi-aktibo sa atay ug
pagporma sa acetyl-CoA nagdugang
gikan sa pyruvate. Reaksiyon sa una nga synthesis
lcd pagkakabig sa acetyl-CoA ngadto sa malonyl-CoA.
Gipugngan sa Malonyl-CoA ang β-oksihenasyon sa lcd,
nga mahimong gamiton alang sa synthesis
tambok.
Edukasyon
malonyl-CoA gikan sa acetyl-CoA-regulatory
reaksyon sa biosynthesis lcd. Una nga reaksyon
synthesis lcd pagkakabig sa acetyl-CoA ngadto
malonyl CoA. Catalytic enzyme
kini nga reaksyon (acetyl Coa carboxylase),
nahisakop sa klase sa mga ligasa. Siya adunay
covalently nga gapos sa biotin. Sa nauna
managsama nga yugto sa reaksyon sa covalent
mobugkos sa biotin tungod sa kusog
Ang ATP, sa yugto 2 COO- gibalhin
sa acetyl-CoA aron maporma ang malonyl-CoA.
Kalihokan sa Acetyl CoA Carboxylase Enzyme
nagtino sa katulin sa tanan nga mga sunod-sunod
mga reaksiyon sa synthesis lc
citrate ang pagpaandar sa usa ka enzyme sa cytosol
karboksylase sa acetyl CoA. Malonyl CoA sa
sa baylo likayan ang pagbalhin sa mas taas
fatty acid gikan sa cytosol hangtod sa matrix
molihok sa mitochondria
gawas nga acetyl CoA: carnitine acyltransferase,
sa ingon gipalayo ang oksihenasyon nga labi ka taas
fatty acid.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrate → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
sa cytoplasm nagsilbi nga pagsugod sa substrate
sa alang sa synthesis sa lcd, ug oxaloacetate sa
ang cytosol nakaagi sa mga pagbag-o sa
ang sangputanan diin ang pyruvate naporma.
Biosynthesis sa kolesterol
Ang biosynthesis sa kolesterol nahitabo sa endoplasmic reticulum. Ang gigikanan sa tanan nga mga carbon atom sa molekula mao ang acetyl-SCoA, nga naggikan dinhi gikan sa mitochondria sa citrate, sama sa synthesis sa mga fatty acid. Ang biosynthesis sa kolesterol naggamit sa 18 nga molekula sa ATP ug 13 nga mga molekula sa NADPH.
Ang pagporma sa kolesterol nahitabo sa labaw pa sa 30 nga mga reaksyon, nga mahimong gi-grupo sa daghang mga yugto.
1. Sintesis sa mevalonic acid.
Ang una nga duha nga reaksyon sa synthesis nahiuyon sa mga reaksyon sa ketogenesis, apan pagkahuman sa synthesis sa 3-hydroxy-3-methylglutaryl-ScoA, ang enzyme mosulod hydroxymethyl-glutaryl-ScoA reductase (HMG-SCOA reductase), nga nagporma mevalonic acid.
 |
